La Perdita del Cromosoma Y con l'Età: Un Fattore di Rischio per la Salute Maschile e la Longevità

Stati Uniti - Agenzia stampa Ekhbary

La Perdita del Cromosoma Y con l'Età: Un Fattore di Rischio per la Salute Maschile e la Longevità

Una significativa scoperta scientifica sta emergendo riguardo all'invecchiamento maschile: la perdita progressiva del cromosoma Y dalle cellule. A lungo considerato un mero marcatore del sesso maschile, portatore di pochi geni essenziali al di là della determinazione del sesso, si riteneva che il cromosoma Y non avesse conseguenze significative quando scompariva da alcune popolazioni cellulari. Tuttavia, un corpo di ricerche in crescita sta ora rivelando un'associazione sostanziale tra questa perdita, nota come Y-loss o perdita in mosaico del cromosoma Y (mLoy), e un aumentato rischio di gravi condizioni di salute, potenzialmente riducendo l'aspettativa di vita degli uomini.

La prevalenza della perdita del cromosoma Y aumenta notevolmente con l'età. Studi che utilizzano tecniche avanzate di rilevamento genetico hanno rivelato che mentre circa il 40% degli uomini intorno ai 60 anni presenta perdita del Y in alcune delle loro cellule, questa percentuale sale al 57% tra gli uomini di 90 anni. Questo declino legato all'età non è attribuibile esclusivamente ai processi di invecchiamento intrinseci; anche i fattori ambientali sembrano giocare un ruolo cruciale. La ricerca indica che scelte di vita ed esposizioni, come il fumo e il contatto prolungato con agenti cancerogeni, possono accelerare il tasso di perdita del cromosoma Y negli uomini.

La perdita del cromosoma Y è un fenomeno a mosaico, il che significa che non colpisce tutte le cellule del corpo in modo uniforme. Crea invece un tessuto eterogeneo di cellule, alcune delle quali conservano il cromosoma Y e altre ne sono prive. Ancora più preoccupante, le cellule che hanno perso il cromosoma Y potrebbero acquisire un vantaggio proliferativo. Studi di laboratorio hanno dimostrato che le cellule Y-less possono crescere più rapidamente delle loro controparti Y-positive, suggerendo che potrebbero superare in competizione le cellule normali all'interno del corpo. Questo vantaggio competitivo potrebbe potenzialmente contribuire allo sviluppo di tumori, poiché le cellule Y-less potrebbero essere più inclini a una crescita incontrollata.

La struttura del cromosoma Y lo rende particolarmente suscettibile a errori durante la divisione cellulare (mitosi). Può essere accidentalmente escluso durante la mitosi, formando una piccola vescicola distaccata che viene successivamente persa. Questa vulnerabilità implica che i tessuti con cellule a rapida divisione, come quelle del sangue o della pelle, potrebbero essere più inclini a subire la perdita del cromosoma Y. Sebbene il cromosoma Y umano contenga relativamente pochi geni codificanti proteine – circa 51 rispetto ai migliaia presenti sugli autosomi – il suo ruolo va oltre la semplice determinazione del sesso e la produzione di sperma.

Le implicazioni per la salute della perdita del cromosoma Y stanno diventando sempre più evidenti e preoccupanti. Un crescente corpo di prove collega la mLoy a una serie di gravi malattie. Studi hanno dimostrato una correlazione tra la perdita del Y nelle cellule renali e un aumento dell'incidenza di malattie renali. Allo stesso modo, diversi studi su larga scala hanno stabilito un legame tra la perdita del Y e le patologie cardiovascolari. Ad esempio, uno studio tedesco significativo ha riportato che gli uomini di età superiore ai 60 anni con un'alta frequenza di perdita del Y avevano un rischio notevolmente aumentato di infarto miocardico. L'associazione si estende anche alla mortalità dovuta al COVID-19, potenzialmente spiegando alcune delle differenze osservate nei tassi di letalità tra i sessi.

Inoltre, la perdita del cromosoma Y è stata implicata in condizioni neurodegenerative. La ricerca ha mostrato una frequenza dieci volte superiore di perdita del Y negli individui a cui è stata diagnosticata la malattia di Alzheimer. Il legame con il cancro è anch'esso sostanziale, con numerosi studi che documentano associazioni tra la perdita del Y e vari tipi di cancro negli uomini. È importante notare che la perdita del Y non è solo associata allo sviluppo del cancro, ma anche a esiti peggiori per gli uomini già affetti dalla malattia. Va sottolineato che la perdita del Y è frequentemente osservata all'interno delle stesse cellule tumorali, spesso insieme ad altre anomalie cromosomiche.

Comprendere la precisa relazione causale tra la perdita del cromosoma Y e questi problemi di salute rimane una sfida complessa. Si dibatte se la perdita del Y causi direttamente la malattia, se problemi di salute preesistenti possano indurre tale perdita, o se un fattore sottostante comune influenzi entrambi. Ad esempio, la rapida divisione cellulare durante la riparazione dei tessuti in condizioni come malattie renali o cardiache potrebbe potenzialmente portare a un aumento della perdita del Y. Allo stesso modo, l'associazione con il cancro potrebbe derivare da una predisposizione genetica all'instabilità genomica. Infatti, studi di associazione sull'intero genoma suggeriscono che circa un terzo della variazione nella frequenza della perdita del Y è di origine genetica, coinvolgendo circa 150 geni identificati principalmente legati alla regolazione del ciclo cellulare e alla suscettibilità al cancro.

Tuttavia, prove sperimentali indicano sempre più un ruolo diretto. Uno studio condotto su topi ha dimostrato questo effetto: il trapianto di cellule del sangue deficienti in Y in topi irradiati ha portato a una maggiore incidenza di patologie legate all'età, tra cui una funzione cardiaca compromessa e conseguente insufficienza cardiaca. Ciò suggerisce che l'assenza del cromosoma Y può contribuire direttamente allo sviluppo di malattie. L'impatto della perdita del Y sulle cellule tumorali sembra anch'esso diretto, influenzando potenzialmente la crescita cellulare e la malignità, il che potrebbe spiegare la maggiore prevalenza di alcuni tipi di cancro come il melanoma oculare negli uomini.

Le manifestazioni cliniche della perdita del cromosoma Y suggeriscono fortemente che esso possieda funzioni critiche nelle cellule corporee, al di là dei suoi ruoli stabiliti. Sebbene contenga meno geni, alcuni di essi, come il gene SRY (regione determinante del sesso Y), sono espressi ampiamente in tutto il corpo, non solo nei testicoli. Inoltre, tra gli circa 46 altri geni codificanti proteine sul cromosoma Y, diversi sono ampiamente espressi e svolgono ruoli vitali nella regolazione e nell'attività genica. In particolare, alcuni di questi geni agiscono come soppressori tumorali. Poiché questi geni hanno controparti sul cromosoma X, gli uomini tipicamente ne possiedono due copie. La perdita della seconda copia nelle cellule Y-less potrebbe perturbare la regolazione cellulare, portando a conseguenze negative per la salute.

Oltre ai geni codificanti proteine, il cromosoma Y ospita anche numerosi geni non codificanti che producono molecole di RNA. Questi RNA non codificanti possono agire come regolatori dell'espressione genica, influenzando l'attività dei geni su altri cromosomi. Questo meccanismo potrebbe spiegare come la perdita del cromosoma Y influenzi l'espressione genica nelle cellule del sangue, la funzione immunitaria e potenzialmente persino lo sviluppo e la funzione cardiaca. Poiché il sequenziamento completo del genoma del cromosoma Y umano è stato completato solo pochi anni fa, si prevede che la ricerca in corso identificherà i geni specifici coinvolti e chiarirà esattamente come la loro perdita contribuisca a questi effetti negativi sulla salute, aprendo la strada a potenziali interventi.

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