男性随着年龄增长失去Y染色体：与寿命缩短和疾病的关联

美国 - 艾赫巴里通讯社

男性随着年龄增长失去Y染色体：与寿命缩短和疾病的关联

随着年龄的增长，许多男性体内正在发生一个显著的生物学转变：细胞中Y染色体的逐渐丢失。尽管Y染色体以决定男性性别而闻名，并且其携带的基因数量远少于X染色体，但长期以来，人们认为它在某些细胞群体中的消失对健康几乎没有影响。然而，近年来日益增多且全面的研究表明，这种被称为Y染色体丢失（Y-loss）或Y染色体嵌合性丢失（mLoy）的现象，绝非无足轻重。它正越来越多地与罹患严重疾病的风险增加以及预期寿命的缩短联系在一起。

Y染色体丢失的发生率随年龄显著增加。利用先进的遗传检测技术进行的研究发现，约有40%的60岁男性在其部分细胞中表现出Y染色体丢失，而这一比例在90岁男性中则上升至约57%。这种与年龄相关的变化并非仅仅是自然衰老过程的结果；环境因素似乎也起着至关重要的作用。研究表明，吸烟和接触致癌物等生活方式的选择和暴露，可能会加速男性Y染色体丢失的速率。

Y染色体丢失是一种嵌合现象，这意味着它不会均匀地影响身体的所有细胞。相反，它会形成细胞的镶嵌图，其中一些细胞保留Y染色体，而另一些则不含Y染色体。更令人担忧的是，丢失Y染色体的细胞可能会获得增殖优势。实验室研究表明，缺乏Y染色体的细胞比含有Y染色体的细胞生长更快，这表明它们可能在体内与正常细胞竞争。这种竞争优势可能潜在地促进肿瘤的发展，因为缺乏Y染色体的细胞可能更容易发生不受控制的生长。

Y染色体的结构使其在细胞分裂（有丝分裂）过程中特别容易出错。它可能在有丝分裂过程中被意外排除，形成一个小而分离的囊泡，随后被丢失。这种脆弱性意味着，具有快速分裂细胞的组织，如血液或皮肤中的细胞，可能更容易经历Y染色体丢失。尽管人类Y染色体携带的编码蛋白质的基因相对较少——约51个，远少于常染色体上的数千个——但其作用已超出了单纯的性别决定和精子生产。

Y染色体丢失对健康的影响正变得越来越明显和令人担忧。越来越多的证据将mLoy与一系列严重疾病联系起来。研究表明，肾细胞中的Y染色体丢失与肾脏疾病发病率的增加之间存在相关性。同样，几项大规模研究也建立了Y染色体丢失与心血管疾病之间的联系。例如，一项重要的德国研究报告称，Y染色体丢失频率高的60岁以上男性患心脏病发作的风险显著增加。这种关联甚至延伸到COVID-19的死亡率，可能解释了男女之间死亡率差异的部分原因。

此外，Y染色体丢失还与神经退行性疾病有关。研究发现，阿尔茨海默病患者中Y染色体丢失的频率高出十倍。与癌症的联系也很显著，多项研究记录了男性Y染色体丢失与各种癌症之间的关联。值得注意的是，Y染色体丢失不仅与癌症的发展有关，而且与已患癌症的男性预后较差有关。值得注意的是，Y染色体丢失也常常在癌细胞本身中观察到，并且经常伴随着其他染色体异常。

理解Y染色体丢失与这些健康问题之间的确切因果关系仍然是一个复杂的挑战。目前仍在争论Y染色体丢失是否直接导致疾病，还是现有的健康问题可能诱导Y染色体丢失，或者是否存在一个共同的潜在因素同时影响两者。例如，肾脏或心脏疾病等状况下的组织修复过程中快速的细胞分裂，可能导致Y染色体丢失的增加。同样，与癌症的关联可能源于对基因组不稳定的遗传易感性。事实上，全基因组关联研究表明，Y染色体丢失频率的约三分之一是遗传性的，涉及约150个已识别的基因，主要与细胞周期调控和癌症易感性有关。

然而，实验证据越来越多地指向其直接作用。一项涉及小鼠的研究证明了这一点：将缺乏Y染色体的血细胞移植到受过辐射的小鼠体内，这些受体表现出与年龄相关的病理学发生率增加，包括心脏功能受损和随后的心力衰竭。这表明Y染色体的缺失可以直接导致疾病的发展。Y染色体丢失对癌细胞的影响似乎也是直接的，可能影响细胞生长和恶性特征，这或许可以解释男性中眼部黑色瘤等某些癌症的较高患病率。

Y染色体丢失的临床表现有力地表明，Y染色体在身体细胞中具有超出其既定作用的关键功能。尽管它携带的基因数量较少，但其中一些基因，如SRY基因（Y的性别决定区域），在身体的广泛区域表达，而不仅仅是在睾丸中。此外，在Y染色体上约46个其他编码蛋白质的基因中，有几个被广泛表达，并在基因调控和活性中发挥着至关重要的作用。值得注意的是，其中一些基因充当肿瘤抑制因子。由于这些基因在X染色体上有对应的基因，因此男性通常有两个拷贝。在缺乏Y染色体的细胞中丢失第二个拷贝可能会扰乱细胞调控，导致不良的健康后果。

除了编码蛋白质的基因，Y染色体还包含许多非编码基因，它们会产生RNA分子。这些非编码RNA可以作为基因表达的调控因子，影响其他染色体上基因的活性。这种机制可以解释Y染色体丢失如何影响血细胞中的基因表达、免疫功能，甚至可能影响心脏的发育和功能。由于人类Y染色体的全基因组测序工作仅在几年前才完成，预计未来的研究将能够识别出具体涉及的基因，并阐明它们的丢失是如何导致这些负面健康影响的，从而为潜在的干预措施铺平道路。

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