Наследственные заболевания работают не так, как мы думали: раскрываются сложности моногенных заболеваний

США - Информационное агентство Эхбари

Наследственные заболевания работают не так, как мы думали: раскрываются сложности моногенных заболеваний

На протяжении десятилетий ученые исследовали генетические причины заболеваний, тщательно изучая геномы пациентов и их семей. Этот подход позволил выявить сотни генетических мутаций, многие из которых считались абсолютной причиной специфических наследственных состояний почти у всех затронутых лиц. Эти мутации были связаны с широким спектром заболеваний, от рака щитовидной железы и недостаточности яичников до некоторых форм диабета. Однако новые прорывные исследования начинают разрушать эту устоявшуюся парадигму, предполагая, что так называемые "моногенные заболевания" гораздо сложнее, чем первоначально полагали, и не определяются исключительно одной генной мутацией.

Популяционные исследования все чаще показывают, что значительное число людей, являющихся носителями этих специфических генетических мутаций, ведут совершенно здоровую жизнь, не проявляя никаких признаков болезни. Это открытие бросает вызов "стандартной догме" в генетике, как сформулировала Кэролайн Райт, профессор геномной медицины в Университете Эксетера, Великобритания. Исследования профессора Райт выявили варианты генов, которые последовательно вызывают заболевания в образцах пациентов, но встречаются лишь у меньшинства людей в общей популяции. "В значительной степени в генетике одного гена мы всегда предполагали, что конкретная генетическая причина является необходимой и достаточной, а все остальное не имеет значения", - сказала Райт. "И то, что мы видим сейчас, заключается в том, что это не обязательно так".

Этот сдвиг парадигмы имеет серьезные последствия как для генетического консультирования семей с наследственными заболеваниями, так и для разработки целенаправленных терапевтических стратегий. Основы современной генетики были заложены в середине XIX века Грегором Менделем, который с помощью экспериментов с горохом установил основные правила наследственности. Мендель установил, что потомство наследует по одной копии каждого гена от каждого родителя. Он также описал доминантные гены, для которых достаточно одной копии для проявления признака, и рецессивные гены, требующие двух копий.

Хотя эти менделевские принципы составляют основу генетики, реальность экспрессии генов гораздо сложнее. Не все гены функционируют так же просто, как общепринятый пример доминантного карего цвета глаз по сравнению с рецессивным голубым цветом глаз. Гены вступают в сложные взаимодействия друг с другом и находятся под значительным влиянием факторов окружающей среды. Эти взаимодействия в совокупности определяют фенотип человека, то есть его наблюдаемые черты. Вероятность того, что человек с определенным генотипом (генетическим составом) проявит определенный фенотип, известна как "пенетрантность". Традиционно моногенные заболевания характеризовались 100% пенетрантностью, что означает, что наличие определенной генной мутации гарантировало развитие заболевания. Болезнь Тея-Сакса, тяжелое и смертельное неврологическое расстройство, является классическим примером; это рецессивное заболевание, которое неизменно поражает младенцев, наследующих две копии мутировавшего гена.

В отличие от этого, такие состояния, как болезнь Крона и шизофрения, классифицируются как полигенные заболевания. Они возникают в результате сложного взаимодействия множества генов, потенциально сотен или тысяч, в сочетании с факторами окружающей среды. При полигенных заболеваниях нет единого генетического "переключателя"; вместо этого ученые разрабатывают баллы риска, которые агрегируют информацию по широкому генетическому спектру для оценки вероятности развития заболевания. Многие редкие заболевания, ранее считавшиеся моногенными с высокой пенетрантностью, теперь переклассифицируются в свете новых исследований, показывая их большее сходство со сложными полигенными состояниями.

Появление крупномасштабных генетических баз данных, в частности тех, которые содержат данные из здоровых популяций, сыграло решающую роль в этой переоценке. Ранее, когда секвенирование генома было непомерно дорогим, исследователи ограничивались изучением людей с диагностированными заболеваниями и их ближайших родственников. Например, при изучении наследственных дегенераций сетчатки — группы состояний, вызывающих прогрессирующую потерю зрения из-за деградации светочувствительных клеток глаза — исследователи выявили гены, более распространенные у пострадавших лиц и их семей. Хотя не все идентифицированные гены давали 100% риск в этих клинических образцах, многие, казалось, приближались к этому. Однако этот метод подвержен "смещению выборки" (ascertainment bias), как отметил доктор Эрик Пирс, директор Института геномной офтальмологии Mass Eye and Ear. Сосредотачиваясь исключительно на затронутых лицах, исследователи могут переоценивать причинную роль определенных вариантов, которые также присутствуют, хотя и реже, в здоровой популяции.

Сегодня доступность секвенирования генома позволила провести масштабные исследования, такие как когорта "All of Us" Национальных институтов здравоохранения США и U.K. Biobank. Эти инициативы собирают генетические и медицинские данные сотен тысяч или даже миллионов людей, часто с последующим наблюдением. Эти участники представляют "общую популяцию", не отобранную по конкретным состояниям. Доктор Пирс вместе со своей коллегой доктором Элизабет Россин, офтальмологом и хирургом-витреоретинологом из Mass General Hospital, проанализировали эти базы данных на предмет 167 вариантов генов, которые ранее считались почти всегда вызывающими тяжелую потерю зрения. Их выводы были поразительными: у людей с этими вариантами наблюдалась потеря зрения менее чем в 30% случаев. "Это означает, что для остальных 70% людей есть что-то в остальной части их генома или окружающей среды, что изменяет способ проявления болезни", - сказала Россин. Это предполагает, что, хотя определенные гены могут выступать в роли "главных актеров" в развитии болезней, более широкий геном и факторы окружающей среды действуют как "вспомогательный состав". Понимание этих сложных взаимодействий имеет решающее значение для раскрытия истинной природы многих наследственных заболеваний.

Информационное агентство Эхбари