美国 - 艾赫巴里通讯社
遗传性疾病的运作方式出乎意料：单基因疾病的复杂性逐渐显现
几十年来，科学界一直致力于通过仔细检查患者及其家属的基因组来探究遗传性疾病的遗传学基础。这一方法成功识别了数百种基因突变，其中许多被认为是几乎所有受影响个体患特定遗传病的确定性原因。这些突变与从甲状腺癌、卵巢功能不全到某些类型糖尿病等一系列疾病有关。然而，一项突破性的新研究正开始打破这一既定范式，表明所谓的“单基因疾病”比最初所理解的要复杂得多，并非完全由单一基因突变决定。
基于人群的研究日益揭示，相当一部分携带这些特定基因突变的个体过着完全健康的生活，没有任何疾病迹象。正如英国埃克塞特大学基因组医学教授卡罗琳·赖特（Caroline Wright）所阐述的那样，这一发现挑战了遗传学中的“标准教条”。赖特教授的研究识别出了一些基因变异，这些变异在患者样本中似乎持续引起疾病，但在普通人群中仅占少数。赖特表示：“在单基因遗传学的大部分领域，我们一直假设某个特定的遗传原因是必要且充分的，而其他一切都无关紧要。而我们现在看到的是，情况并非总是如此。”
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这一范式转变对患有遗传病家族史的患者的遗传咨询以及靶向治疗策略的开发都产生了深远影响。现代遗传学的基础是由格雷戈尔·孟德尔（Gregor Mendel）在19世纪中叶通过豌豆实验奠定的，他阐明了遗传的基本规律。孟德尔确立了后代从每位父母那里继承一份基因副本。他还描述了显性基因（表现出一种性状只需一个拷贝）和隐性基因（需要两个拷贝）。
虽然这些孟德尔原理构成了遗传学的基础，但基因表达的现实要复杂得多。并非所有基因的功能都像常见的显性棕色眼睛与隐性蓝色眼睛的例子那样简单。基因之间会发生复杂的相互作用，并且受到环境因素的显著影响。这些相互作用共同决定了个体的表型，即可观察到的特征。拥有特定基因型（遗传构成）的个体表现出特定表型的可能性被称为“外显率”（penetrance）。传统上，单基因疾病的特点是外显率达到100%，这意味着特定基因突变的存在保证了疾病的发生。像泰-萨克斯病（Tay-Sachs disease）这样的严重且致命的神经系统疾病是一个经典案例；这是一种隐性疾病，总是会影响到继承了该突变基因两个拷贝的婴儿。
相比之下，像克罗恩病（Crohn's disease）和精神分裂症（schizophrenia）等疾病被归类为多基因疾病。它们是由数百甚至数千个基因与环境因素复杂的相互作用产生的。在多基因疾病中，没有单一的遗传“开关”；相反，科学家们会开发风险评分，这些评分汇集了广泛基因谱上的信息，以估计疾病发生的可能性。许多曾经被认为是外显率高的单基因疾病，现在正根据新的研究被重新分类，显示它们更类似于复杂的多基因疾病。
大规模遗传数据库的出现，特别是那些包含来自健康人群数据的数据库，在这次重新评估中发挥了关键作用。以前，当基因测序成本高昂时，研究人员仅限于研究已确诊疾病的个体及其直系亲属。例如，在研究遗传性视网膜营养不良（一组由于眼睛感光细胞层退化导致进行性视力丧失的疾病）时，研究人员识别出在受影响个体及其家庭中更普遍存在的基因。虽然并非所有识别出的基因在这些临床样本中都提供了100%的风险，但许多基因似乎接近这一比例。然而，正如Mass Eye and Ear眼科基因组学研究所所长Eric Pierce博士指出的那样，这种方法容易受到“选择偏差”（ascertainment bias）的影响。仅关注受影响的个体，研究人员可能会高估某些变异的致病作用，而这些变异在健康人群中也存在，尽管频率较低。
如今，基因测序的可负担性使得美国国立卫生研究院的“All of Us”队列和英国生物银行（U.K. Biobank）等大规模研究成为可能。这些项目收集了数十万甚至数百万人的遗传和医疗数据，并经常进行纵向跟踪。这些参与者代表了“普通人群”，并非因特定疾病而被选中。Pierce博士与他的同事，麻省总医院和哈佛大学的眼科医生兼视网膜玻璃体外科医生Elizabeth Rossin博士一起，分析了这些数据库中167种先前被认为几乎总是导致严重视力丧失的基因变异。他们的发现引人注目：携带这些变异的个体出现视力丧失的几率不到30%。Rossin说：“这意味着，对于另外70%的人来说，他们的基因组或其他环境因素中存在某种东西，正在改变他们疾病的表现方式。”这表明，虽然某些基因可能在疾病发展中充当“主角”，但更广泛的基因组和环境因素则充当着至关重要的“配角”。理解这些复杂的相互作用对于揭示许多遗传性疾病的真正本质至关重要。
