الأمراض الوراثية ليست كما كنا نعتقد: تعقيدات الجينات الأحادية تتكشف

الولايات المتحدة - وكالة أنباء إخباري

الأمراض الوراثية ليست كما كنا نعتقد: تعقيدات الجينات الأحادية تتكشف

لطالما اعتمد العلماء في فهم الأسباب الجينية للأمراض على دراسة المرضى وعائلاتهم، وتحليل جينوماتهم بحثًا عن الطفرات المسببة. وقد أسفر هذا النهج عن تحديد مئات الطفرات، التي كان يُعتقد في السابق أنها مسؤولة عن أمراض بنسبة 100% لدى حامليها. ترتبط هذه الطفرات بمجموعة واسعة من الحالات، بدءًا من سرطان الغدة الدرقية وقصور المبيض وصولًا إلى أنواع معينة من السكري. ومع ذلك، فإن الأبحاث الجديدة بدأت تلقي بظلال من الشك على هذه المفاهيم الراسخة، مشيرة إلى أن الأمراض التي تُعرف بـ "الأمراض أحادية الجين" قد لا تكون ناجمة عن طفرة في جين واحد فحسب.

تشير الدراسات السكانية الحديثة إلى أن العديد من الأشخاص الأصحاء تمامًا يحملون هذه الطفرات الجينية دون أن تظهر عليهم أي علامات للمرض. هذا الاكتشاف يتحدى "العقيدة القياسية" في علم الوراثة، كما وصفتها كارولين رايت، أستاذة الطب الجينومي في جامعة إكستر بالمملكة المتحدة. وجدت رايت أن بعض المتغيرات الجينية التي تبدو مسببة للمرض بشكل دائم في عينات المرضى، لا تظهر إلا لدى أقلية صغيرة من السكان الأصحاء. "في الكثير من مجالات علم الوراثة أحادية الجين، كنا نفترض دائمًا أن سببًا جينيًا معينًا ضروري وكافٍ، وأن كل شيء آخر غير ذي صلة،" قالت رايت. "وما نراه الآن هو أن هذا ليس صحيحًا بالضرورة."

إن هذا الفهم الجديد له تداعيات كبيرة على كل من الاستشارات الوراثية للمرضى الذين لديهم تاريخ عائلي للأمراض الوراثية، وكذلك على تطوير علاجات محتملة لهذه الاضطرابات. في منتصف القرن التاسع عشر، وضع غريغور مندل، بمساعدة نباتات البازلاء، القواعد الأساسية للوراثة، مؤسسًا بذلك أسس علم الوراثة الحديث: يرث النسل نسخة من كل جين من كل والد. في بعض الحالات، يكون الجين سائدًا، مما يعني أن نسخة واحدة كافية لضمان التعبير عن تعليمات الجين في الجسم. وفي حالات أخرى، يكون متنحيًا، مما يتطلب نسختين.

لكن الأمور تزداد تعقيدًا بما يتجاوز هذه الأساسيات. فليست كل الجينات بسيطة مثل "العين البنية سائدة، والعيون الزرقاء متنحية" التي يتعلمها الكثيرون في دروس العلوم بالمدرسة الإعدادية. تتفاعل الجينات مع بعضها البعض ومع العوامل البيئية، وهذه التفاعلات تحدد النمط الظاهري للشخص، أو سماته. من الناحية العملية، يُعرف احتمال أن يعبر شخص لديه جينotype معين (تركيبة جينية) عن نمط ظاهري معين بـ "الاختراق" (penetrance). لطالما تم تصنيف بعض الأمراض، المعروفة بالأمراض أحادية الجين، على أنها ذات اختراق بنسبة 100%، مما يعني أن الأشخاص الذين يحملون طفرة جينية معينة يصابون بالمرض دائمًا. على سبيل المثال، مرض تاي-ساكس، وهو اضطراب عصبي قاتل، هو حالة متنحية تتطور لدى جميع الأطفال الذين يحملون نسختين من جين متحور معين، يرثون واحدة من كل والد.

في المقابل، تُصنف حالات أخرى مثل مرض كرون والفصام على أنها أمراض متعددة الجينات (polygenic)، مما يعني أنها تنشأ من تفاعلات مئات إلى آلاف الجينات، بالإضافة إلى العوامل البيئية. في هذه الحالات، لا يوجد مفتاح جيني واحد يحدد ما إذا كان الشخص مصابًا بالمرض أم لا؛ بل يقوم العلماء بحساب درجات المخاطر التي تحاول أخذ أكبر قدر ممكن من الطيف الجيني للشخص في الاعتبار. كلما ارتفعت الدرجة، زاد احتمال الإصابة بالمرض. العديد من الأمراض النادرة، التي كان يُعتقد في السابق أنها أحادية الجين، تشبه الآن أمراض الفصام.

ما فتح الباب أمام هذه المعرفة الجديدة هو إنشاء قواعد بيانات جينية ضخمة من السكان الأصحاء. عندما كانت تكلفة تسلسل الجينوم باهظة، كان الباحثون يقتصرون على دراسة جينومات الأشخاص المصابين بأمراض مشخصة وعائلاتهم. لنأخذ على سبيل المثال التنكسات الوراثية في الشبكية، وهي مجموعة من الحالات التي تتحلل فيها طبقة العين التي تحتوي على الخلايا الحساسة للضوء، مما يؤدي إلى فقدان البصر المبكر. من خلال اختبار المرضى وعائلاتهم، وجد الباحثون جينات كانت أكثر شيوعًا لدى المصابين بالاضطراب وجينات تم تمريرها عبر خط العائلة مما زاد من خطر الإصابة بالمرض. لم تمنح كل هذه الجينات خطرًا بنسبة 100% للإصابة بالمرض في هذه العينات السريرية، لكن بدا أن العديد منها يقترب من ذلك.

ومع ذلك، فإن هذه الطريقة تعاني مما يعرف بـ "تحيز الاختيار" (ascertainment bias)، كما أوضح الدكتور إريك بيرس، مدير معهد الجينوم العيني في Mass Eye and Ear وطبيب عيون في كلية الطب بجامعة هارفارد. نظرًا لأنك تنظر فقط إلى الأشخاص المصابين بالاضطراب، فقد ترى بالفعل متغيرات جينية شائعة لدى هؤلاء الأشخاص. ولكن ما لا يمكنك رؤيته هو ما إذا كان الأشخاص الأصحاء يحملون نفس المتغيرات أيضًا. في الوقت الحاضر، أصبح تسلسل الجينوم رخيصًا، وتقوم دراسات ضخمة مثل "All of Us" التابعة للمعاهد الوطنية للصحة الأمريكية و "U.K. Biobank" بجمع البيانات الجينية والسجلات الطبية من مئات الآلاف أو الملايين من الأفراد، وأحيانًا تتبعهم بمرور الوقت. هؤلاء الأفراد جزء من "السكان العامين"، مما يعني أنهم لم يتم تضمينهم بشكل خاص في المجموعات بسبب حالة طبية معينة.

بحث بيرس وزميلته الدكتورة إليزابيث روسين، طبيبة عيون وجراحة الشبكية في مستشفى ماس جنرال وجامعة هارفارد، في هذه القواعد البيانية عن 167 متغيرًا جينيًا يُعتقد أنها تؤدي إلى فقدان البصر الشديد في معظم الأوقات. ما وجدوه هو أنه في الواقع، كان الأشخاص الذين لديهم هذه المتغيرات الجينية يعانون من فقدان البصر بنسبة أقل من 30% من الوقت. "هذا يعني أنه بالنسبة لـ 70% الآخرين، هناك شيء في بقية جينوماتهم أو بيئتهم يغير طريقة ظهور المرض،" قالت روسين. إذا كانت الجينات المرتبطة بالحالة هي "الممثلون الرئيسيون"، فإن بقية الجينوم والبيئة هما "طاقم الدعم". في المرضى وأقاربهم، تميل جينات الممثلين الرئيسيين إلى المشاركة، ولكن كذلك طاقم الدعم. هذا يجعل دور الجينات الثانوية صعب التمييز. في السكان الأوسع، لا يكون طاقم الدعم هو نفسه، مما يسمح للعلماء بالبدء في استكشاف دور بقية الجينوم إما في الحماية من المرض أو زيادة احتمالية ظهور الاضطراب. يوجد الآن قائمة طويلة من المتغيرات الجينية أحادية الجين التي تم إعادة تقييم فهمنا لها.

Ekhbary News Agency